淋巴细胞增多症

在服用依鲁替尼初期，很多患者会出现一个现象：血液或组织液中淋巴细胞明显增多，我们将这种现象称之为“淋巴细胞增多症”（ lymphocytosis）。

当此症状出现时，淋巴细胞数值远超正常值（即，从基线上升≥50%并且淋巴细胞绝对值超过5,000/mcL）很多人会担心是不是疾病进展或严重不良事件，或者是不是可以作为依鲁替尼有效应答的参照。下面我们一一揭开淋巴细胞增多症的神秘面纱。

研究发现，依鲁替尼诱导的淋巴细胞增多症在第一剂药物后几乎立即发生，许多患者在24小时内达到峰值，并显示明显的患者间差异性。

 依鲁替尼治疗CLL的临床试验提供了直接的体内证据，淋巴细胞增多的初期升高在很大程度上是由于之前激活的细胞从淋巴结释放。

此外，淋巴结，骨髓和脾脏的肿瘤负荷显著降低不依赖于循环CLL细胞数量的变化强调了一种见解：在用BCR抑制剂治疗的CLL患者中，ALC不是说明整体疾病负担或活动的一个有效的指标。

体外和小鼠实验表明：细胞粘附的抑制和循环细胞归巢至组织部位也可能引起治疗诱导的淋巴细胞增多症。
 

因此，治疗-诱导的淋巴细胞增多症既不是疾病进展的标志也不可以作为应答的指标。

依鲁替尼临床试验中需要采用ALC，CT扫描显示的淋巴结肿大及脾肿大程度和骨髓浸润程度等指标来综合评估病人的疾病总负荷。

确诊若是由依鲁替尼引起的淋巴细胞增多症，不需要停药或降低剂量。目前临床研究已证实的有关淋巴细胞增多症的数据如下。

MCL

在治疗的开始时期，在33%的患者中会有短暂的淋巴细胞计数增高（即，从基线上升≥50%并且淋巴细胞绝对值超过5,000/mcL）。此症状的发病时间为服药的最初的几个星期内，中位缓解时间是8周。

淋巴细胞增多大于400,000/mcL的MCL患者会出现颅内出血、昏睡、步态不稳和头痛。但是，其中的一部分案例的这些反应是在疾病进展的环境下发生的。

CLL/SLL

在治疗的开始时期，在66%的患者中会有短暂的淋巴细胞计数增高（即，从基线上升≥50%并且淋巴细胞绝对值超过5,000/mcL）。在服用依鲁替尼治疗的第一个月出现孤立淋巴细胞增多症，淋巴细胞增多症的出现伴随着淋巴结显著缩小。缓解中位时间为14周（范围为0.1至104周）。 当依鲁替尼与化疗一起联用时，患者出现淋巴细胞增多症的的比例依鲁替尼+BR为7% VS 安慰剂+BR为6％。

依鲁替尼是一种布鲁顿络氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，即 BCR通路抑制剂。目前FDA批准应用于

• 曾接受至少一种既往治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）

• 慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）

• 17p缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）

• 华氏（ Waldenström）巨球蛋白血症（WM）

• 用于已经接受过系统治疗和至少接受过一种抗CD20治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）

目前除了依鲁替尼还有其他的BCR抑制剂也在临床研究中，由于外周淋巴细胞增多症时有出现剧烈恶化的现象，曾引起BCR抑制剂初期临床研究经验的关注。现在，孤立的淋巴细胞增多症被认为是该类BCR抑制剂的一种类效应（同一类别的药物由于结构上存在着相同的母核，又具有相同的作用机制，因而临床上往往认为同一类药物存在类效应）。随着这些药物临床试验数据经验增加，BCR抑制剂在治疗过程中诱发的淋巴细胞增多症引起的患者安全性担忧有所减轻。不过，还有很多问题需要继续研究探讨。